Escrito por Mercedes Navarro, genetista en Genifen y colaboradora en Fundación Uner
- INTRODUCCIÓN
La parálisis cerebral (PC) es uno de los desórdenes del movimiento y neurodesarrollo infantil más frecuente, estimándose que afecta aproximadamente a 1 de 500 niños. Desde el punto de vista clínico la etiología de este síndrome es variable y a menudo muy desconocida. Tradicionalmente las causas mejor caracterizadas para la PC son la prematuridad, la hipoxia-isquemia, la insuficiencia placentaria e infección prenatal; muchas de estas causas son identificables mediante el radiodiagnóstico (resonancia magnética). Pero para alguno de los casos, particularmente aquellos nacidos a término y/o sin una causa que pueda ser clarificable por resonancia magnética, la causa ha permanecido desconocida hasta el momento.
Según los últimos estudios se sospecha que al menos un 30% de parálisis cerebrales infantiles podrían tener causa genética o factores epigenéticos.
Para llegar a esta conclusión, los investigadores secuenciaron el exoma o parte codificante del genoma de 183 pacientes con parálisis cerebral, así como, en la mayor parte de los casos, de al menos uno de los progenitores. De este modo identificaron y validaron variantes genéticas que afectan a la función proteica aquellos casos en los que se disponía de material genético de los dos padres. Los investigadores estimaron que al menos un 14% de los casos estudiados estaban causados por variantes genéticas. (1)
Algunos de los hallazgos eran mutaciones de novo (no heredadas de los padres) con elevada probabilidad de ser patogénicas en cinco genes ya asociados a enfermedades y en ocho nuevos genes candidatos para la parálisis cerebral, lo que da una idea de la compleja contribución genética a la enfermedad.
Independientemente de estas estimaciones, existe un consenso cada vez más numeroso (National Institutes of Health Workshop on Basis and Translational Research in Cerebral Palsy) en el que se evidencia que la genética contribuye de manera importante en el origen de la parálisis y es importante para entender este tipo de enfermedades.
Hay cuatro tipos de variaciones en el ADN que contribuyen a la patogénesis de la parálisis cerebral (Figura 1):
- El DNA mitocondrial, heredado de la madre.
- Las variaciones en el número de copia a nivel de los cromosomas.
- La epigenética, que altera el nivel de expresión de los genes.
- Las mutaciones individuales en un gen, que pueden producir la pérdida de función de las proteínas que codifican y causar la pérdida de función celular.
Hay pocos estudios que citen la base genética de las parálisis cerebrales, ya que normalmente están focalizadas en otras etiologías.
A pesar de que la parálisis cerebral representa un ¨cajón desastre¨ del diagnóstico, es importante que el equipo clínico descarte otros síndromes con rasgos clínicos parecidos que afectan al movimiento, postura y que afectan al desarrollo del cerebro. Aun descartando estos síndromes parecidos a la CP, hay una gran proporción de causas que siguen sin estar claras. Pero los últimos trabajos en secuenciación masiva parece que pueden modificar la perspectiva en la que se puede abordar la enfermedad, ya que han permitido crear ¨mapas¨ de interrelaciones genéticas al igual que se ha hecho con síndromes con discapacidades neurológicas como la discapacidad intelectual, el autismo, la epilepsia o la esquizofrenia.
Este ¨mapa de arquitectura genética¨ permitirá llevar a cabo un diagnóstico cada vez más temprano de algunas parálisis cerebrales, así como de técnicas genéticas, neuropsicológicas y clínicas preventivas de ayuda en el futuro.
2. BASE GENÉTICA DE LA PARÁLISIS CEREBRAL
Al igual que ha ocurrido en síndromes como el autismo o la discapacidad intelectual, la genética ha ayudado a entender los fundamentos de las vías neurobiológicas que llevan a la parálisis cerebral. Los datos de las diferentes investigaciones apuntan que no hay un único gen que sea la causa de la parálisis cerebral y se sospecha que hay cientos de genes todavía sin descubrir.
Los efectos de una determinada mutación pueden variar dependiendo de la naturaleza de la mutación, la presencia o ausencia de variables ambientales y el contexto genómico individual en la que la mutación ocurre. De acuerdo con esto, una mutación altamente dañina es suficiente para que en un individuo cause la parálisis cerebral, pero en otros casos el efecto sumatorio de una mutación menos agresiva combinada con el daño ambiental puede llevar a la isquemia cruzando el umbral que produce discapacidad neuromotora (1).
Las variaciones genéticas también pueden ser protectoras o dañinas en una misma situación. Algunos clínicos que siguen la evolución de niños que sufren graves daños por parálisis cerebral han observado grandes avances en el desarrollo a lo largo del tiempo. Este escenario también ha sido observado en modelos animales. Y estos hallazgos implican la existencia de modificadores epigenéticos que pueden influir en la extensión de las lesiones y/o en el pronóstico de las mismas. (3,4,5)
3. GENES CANDIDATOS
Algunos estudios genéticos han observado que determinadas variantes genéticas aparecen con más frecuencia en cohortes de pacientes con parálisis cerebral que en la población control.
APOE. La apolipoproteína E (APOE, proteína; [ApoE, gen]) es una proteína transportadora de lípidos presente en abundancia en las células cerebrales.
Las mutaciones en el gen ApoE aparecen con más frecuencia en niños con Parálisis cerebral que en población control y en algunos de estos estudios están relacionadas con un mal pronóstico, pero en otros estudios no se confirma esta relación.
Se ha investigado si el genotipo APOE está asociado con la parálisis cerebral (PC) y si es probable que los pacientes con PC con condiciones comórbidas y déficits neurológicos más graves tengan un genotipo particular.
Este estudio muestra una mayor incidencia del alelo APOE ε2 en pacientes con PC. La presencia de ε2 tuvo una distribución similar entre prematuros y a término con PC. (2,6,7,8)
Se deben realizar investigaciones adicionales en personas con parálisis cerebral para explorar las causas y efectos del genotipo ε4ε4 sobre la incidencia de epilepsia y microcefalia, y del genotipo ε3ε3 sobre la incidencia de macrocefalia. (2)
TROMBOFILIAS Otro conjunto de genes investigados son los relacionados con las trombofilias. Muchos estudios han investigado la influencia de los factores de coagulación en la Parálisis cerebral obteniendo resultados contradictorios. Mutaciones como el Factor V de Leyden, Protombina, Metilenetetrahidrofolato reductasa, Proteína C, Proteína S, Antitrombina y Lipoproteína A podrían aumentar el riesgo de un episodio trombótico. Y a pesar de que algunas de estas variantes pueden incrementar el riesgo de un episodio trombótico perinatal la relación entre trombofilias y Parálisis cerebral no está clara. (9)
OSTEOPONTINA La osteopontina (OPN) es un factor del suero inmunosoluble que incrementa el reclutamiento, migración y adhesión de los macrófagos y modula la expresión de citocinas proinflamatorias e interleucinas. Es expresada en muchos tejidos durante la respuesta inflamatoria. Después de un daño en la médula espinal, la microglia del lugar del daño expresa OPN durante las etapas tempranas. Estos resultados reafirman la idea del potencial papel neuroprotector de la osteopontina en la respuesta inflamatoria en las lesiones de médula espinal. Existe un estudio que asocia un polimorfismo en el gen de la Osteopontina con la parálisis cerebral en un estudio realizado en más de 700 pacientes chinos. Estos resultados sugieren que factores que influyen en la respuesta del sistema nervioso central ante un daño pueden alterar la susceptibilidad para sufrir Parálisis Cerebral en otros pacientes.
4. CONCLUSIONES
| CONCLUSIONES |
| Al menos un 30% de parálisis cerebrales infantiles podrían tener causa genética o factores epigenéticos. |
| Aunque las causas de la Parálisis cerebral son genéticamente heterogéneas, se empiezan a conocer redes de genes que están implicadas en vías neurobiológicas relacionadas con determinadas funciones cerebrales. Son importantes para desarrollar nuevas dianas terapeúticas. |
| Existen estudios de asociación entre variantes en genes candidatos como APOE y el gen de la Osteoponina que relacionan las variantes de estos genes con pacientes CP. Algunas de estas mutaciones pueden ser futuros biomarcadores de susceptibilidad y de pronóstico de la Parálisis cerebral. |
| Algunas mutaciones en genes de susceptibilidad a episodios trombóticos podrían estar relacionados indirectamente con la CP. |
| La presencia o ausencia de variables ambientales hace que el significado de una mutación pueda ser más o menos dañina, o bien que el paciente tenga un mejor o menor pronóstico. |
| Hacen falta más estudios genéticos de asociación para poder determinar el significado clínico y de susceptibilidad del daño cerebral . |
BIBLIOGRAFÍA
1. Fahey MC, Maclennan AH, Kretzschmar D, Gecz J, Kruer MC. The genetic basis of cerebral palsy. Dev Med Child Neurol. 2017. PMID: 28042670 Review.
2. Carr J. Smith, J. Wesson Ashford, Thomas A. Perfetti, Putative Survival Advantages in Young Apolipoprotein ɛ4 Carriers are Associated with Increased Neural Stress, Journal of Alzheimer’s Disease, 10.3233/JAD-181089, (1-39), (2019).
3. Keogh JM, Badawi N. The origins of cerebral palsy. Curr Opin Neurol 2006; 19: 129– 34.
4. Nelson KB, Chang T. Is cerebral palsy preventable? Curr Opin Neurol 2008; 21: 129– 35.
5. Schaefer GB. Genetics considerations in cerebral palsy. Semin Pediatr Neurol 2008; 15: 21– 6.
6. Meirelles KP, Rodrigues CJ, de Barros TE, Bevilacqua RG. Presence of apolipoprotein ε4 allele in cerebral palsy. J Pediatr Orthop 2000; 20: 786– 96.
7. Blackman JA. Apolipoprotein E genotype and cerebral palsy. Dev Med Child Neurol. 2010 Jul;52(7):600. doi: 10.1111/j.1469-8749.2009.03476. x.
8.Evren Gümüş 1, Beyhan Durak Aras 1, Oğuz Çilingir 1, Coşkun Yarar 2, Kürşat Bora Çarman 2, Sibel Laçiner-Gürlevik 2, Ozan Koçak 2, Sevilhan Artan 1 Apolipoprotein E allelic variants and cerebral palsy. Turk J Pediatr. 2018;60(4): 361-371.doi: 10.24953/turkjped.2018.04.002.
9. Torres VM, Saddi VA. Systematic review: hereditary thrombophilia associated to pediatric strokes and cerebral palsy. J Pediatr (Rio J)2015; 91:22-29.
